【科研成果】再揭卵巢早衰之謎：山大復(fù)旦團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵基因MGA
出生人口持續(xù)下降、不孕不育率不斷升高是我國(guó)當(dāng)前面臨的嚴(yán)峻人口形勢(shì)，卵巢衰老是導(dǎo)致女性生育力下降的主要原因之一。早發(fā)性卵巢功能不全（POI），又稱作卵巢早衰，是最常見的女性生殖衰老性疾病，但目前存在病因不明、機(jī)制不清和干預(yù)手段匱乏等診療難題。2023年山大生殖團(tuán)隊(duì)與復(fù)旦大學(xué)團(tuán)隊(duì)合作，繪制了POI致病變異全景圖，發(fā)現(xiàn)基因變異貢獻(xiàn)率高達(dá)23.5% （Nature Medicine, 2023），為生殖衰老的遺傳機(jī)制研究和POI的臨床診療奠定基礎(chǔ)。近日，兩個(gè)團(tuán)隊(duì)再次合作，在國(guó)際期刊《Journal of Clinical Investigation》在線發(fā)表了題為“MGA loss-of-function variants cause premature ovarian insufficiency”的研究論文，為POI的病因解析和干預(yù)提供了新靶點(diǎn)！
該研究利用山東大學(xué)卵巢衰老隊(duì)列1027例POI患者的全外顯子組測(cè)序數(shù)據(jù)，在Nature Medicine成果發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，繼續(xù)擴(kuò)展基因篩查范圍，對(duì)全基因組2萬(wàn)個(gè)蛋白編碼基因進(jìn)行了關(guān)聯(lián)分析，進(jìn)而鑒定出高頻POI致病基因—MGA。該基因功能喪失性（LoF）突變?cè)赑OI患者中的攜帶率達(dá)2.6%，并在國(guó)內(nèi)外多中心、多種族POI隊(duì)列中得到驗(yàn)證，是目前已知外顯子組水平突變率最高的POI致病基因。通過(guò)患者家系遺傳共分離和基因編輯小鼠等功能實(shí)驗(yàn)，證實(shí)MGA雜合LoF突變可干擾減數(shù)分裂相關(guān)基因表達(dá)，引發(fā)卵泡進(jìn)行性丟失，最終導(dǎo)致POI。該研究首次采用無(wú)偏倚、數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的全基因組策略探索POI致病基因，較常用的候選基因篩選策略更為全面，為POI的遺傳學(xué)病因研究提供了新思路。
山東大學(xué)婦兒與生殖健康研究院陳子江院士、復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳研究院張鋒教授、山東大學(xué)秦瑩瑩教授、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院栗妍教授為本文共同通訊作者。復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院唐淑妍副研究員、山東大學(xué)郭婷研究員、復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院宋成成博士、復(fù)旦大學(xué)代謝與整合生物學(xué)研究院汪凌波研究員、南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院張俊博士為本文共同第一作者。項(xiàng)目受到了國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、山東大學(xué)攀登計(jì)劃創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目等多項(xiàng)基金的支持。